2015年EAU年会荟萃——肾癌篇

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2015年04月22日 14:28
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2015年EAU年会荟萃——肾癌篇

 
 
 
 
 


本期为您带来北京大学人民医院泌尿外科许克新教授的2015年EAU年会荟萃 ——肾癌篇

 

欧洲泌尿外科学会年会于2015年3月20-24日在西班牙马德里召开,本文介绍了此次会议的精彩学术亮点之一。

 

1.高级别和转移性肾细胞癌手术:是否需要新辅助疗法?

肾细胞癌占成人恶性肿瘤的3%,肾脏恶性肿瘤的95%。2012年数据显示,在欧盟,每100000人中85例新增病例,35例死亡病例。在美国,仅2014年就有64000新增病例。

肾根治切除术是局部进展性以及伴有局部转移性肾细胞癌的唯一有效的治疗手段。然而,这些患者存在局部复发以及全身进展的危险性。根据UISS 危险评分证实高危患者局部和全身复发率为57.5%。三年无转移生存率为37.1%。目前证据表明,高危患者在行肾根治切除术以后,并没有从辅助治疗和新辅治疗得到益处。而这两种疗法的目的是延长无疾病生存率以及总生存期。

前期研究表明,在放疗、化疗、免疫治疗和激素治疗的基础上行辅助治疗没有任何益处。一些免疫治疗方法包括来源于肿瘤细胞的自身疫苗,或者是热休克蛋白肽复合体96,在小范围的患者当中具有作用。但是三期临床试验的整体数据为阴性。

在高危型肾细胞癌患者行肾切除术以后,应用VEGF靶向治疗,以及哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白抑制剂三期辅助治疗随机对照实验来研究酪氨酸激酶抑制剂和mTOR 抑制剂的作用。

这些实验的出发点是无疾病生存,他的部分研究结果有望在2015和2016年报道。然而,在辅助治疗中应用anti-VEGF治疗与同类药物相比没有任何作用。在小鼠和人类的部分研究表明,酪氨酸激酶抑制剂可能通过推动肿瘤细胞的侵袭转移以及脱落,增强了肿瘤的恶性程度。这些假设在人类对照试验中没有被证实。不过因为相关的毒性以及潜在危害,在没有证实疾病存在的高危患者,只能在更多证据表明有益的情况下接受靶向因子的治疗。

 

新辅助治疗

对于高危的肾细胞癌患者,在没有确定应用酪氨酸激酶抑制剂或者mTOR抑制剂对于其治疗效果之前,应用VEGF靶向治疗的随机对照实验不能启动。辅助治疗三期临床实验结果仍未可用,部分解释了以研究同级别的药物以及无疾病生存率为目的的新辅助疗法三期临床实验仍无法进行。

新辅助治疗应该与减瘤性肾切除术前的治疗策略相区分。而不幸的是对于具有多个远处转移的肾细胞癌患者在接受手术前的全身治疗中,文献中对于术前新辅助化疗和手术前治疗经常混淆应用。与新辅助治疗相反的是术前的治疗策略的主要目的不是去除全部病变。手术前治疗有益于非进展性减瘤性肾切除术的患者,这种理念目前仍在研究中。

目前,新辅助VEGF靶向治疗只在局部高级别或寡转移性患者中行非随机临床二期实验以及回顾性研究。一些研究也包括伴有多个远处转移的原发性转移的患者,对于新辅助治疗实验仍未进行。

另外,也有部分关于肾切术以后应用酪氨酸激酶抑制剂减少腔静脉血栓和腹膜后淋巴结转移的报道。我们研究发现新辅助治疗以后行手术治疗是安全的,考虑提供药物半衰期和伤口愈合过程中新血管形成时间,从而评估停药和手术的间隔。酪氨酸激酶受体抑制剂半衰期短于抗VEGF单克隆抗体。数据表明,降低分期不太可能,为彻底消除病变而采取的缩小原发肿瘤体积,局部复发和寡转移病变是可行的。然而,由于其无疾病生存率及延长生存期未得到证明,缺少一个缩小肿瘤体积的标志物以及大众所接受的手术无法切除的观念,新辅助治疗在肾细胞癌处理中仍旧任重道远。有效数据表明VEGF靶向治疗在减小瘤体时存在明显剂量依赖性。在一项包括非转移性局部进展性肾细胞癌患者新辅助治疗2期研究中,阿西替尼在原发肿瘤中具有45.8%的实体瘤疗效评价标准反应率。

 

不明确的角色

目前,没有可应用靶向治疗或者是其他药物被建议用来作为新辅助治疗,回顾性研究表明在系统治疗过程中,如未发现腔静脉血栓进展,不应行酪氨酸激酶抑制剂治疗。在可能的时候首选静脉瘤栓切除术。由于相关的回顾性研究只有行成功肾切除患者,因此新辅助治疗在局部复发和转移患者中的治疗作用仍不明确。结果,没有关于这种方法失败率的数据,也不清楚新辅助治疗酪氨酸激酶抑制剂结合完整转移灶切除术生存率是否优于单纯转移灶切除术。

最后,关于一线酪氨酸激酶抑制剂治疗关键三期临床试验包括高级和转移性患者,这些患者在膀胱原位癌就已经登记。因此,我们可以得出如下结论,对于局部高级别肿瘤患者,明显无法切除时,也没有其他局部治疗选择时,我们应选择国际指南有效的一线治疗。

目前出了一类新药,应用单克隆抗体靶向阻断程序性死亡蛋白1(PD-1)抑制性T细胞受体,细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4信号通路,从而恢复肿瘤特异性T细胞免疫性。pembrolizumab和nivolumab靶向 PD-1 受体,MPDL3280A 阻断其配体 PD-L1。近期一项在转移性肾细胞癌患者中进行nivolumab随机剂量范围的二期临床试验表现为较高整体反应率,较重预处理患者中拥有快速和持久的反应。有效的T细胞杀伤肿瘤细胞能力可以通过阻断免疫检查点。在肾细胞癌患者中新辅助治疗一期临床试验已启动,以检测pembrolizumab淋巴细胞渗透,安全和早期有效性。依据原理,免疫治疗相对于血管形成抑制剂,可以更加有效的消除循环肿瘤细胞以及微转移灶,这些药物将在肾细胞癌的辅助和新辅助治疗中进行大规模研究。

 

2.肾细胞癌免疫治疗:靶点抑制作用有望提高肾癌患者的总生存期

近10年随着新的靶向药物的发现以及应用于临床,转移性肾细胞癌的治疗方式发生了革命性的变化。目前各种靶向因子主要通过作用于mTOR和VEGF信号通路发挥作用。尽管其成功率较高,但是转移性肾细胞癌仍旧处于一种难治状态。

当前,对于肾细胞癌治疗方式由原来应用细胞因子非特异性治疗方式转化为特异性治疗方法,即直接靶向肾细胞癌及肿瘤微环境。在免疫治疗中一种潜在原理就是肿瘤表达一种称为肿瘤相关性抗原,来源于肿瘤耐受性患者T淋巴细胞可以识别。免疫治疗的方法存在共性,即肿瘤相关抗原激活幼稚T细胞,后者作用于肿瘤。

已经报道了一些随机的免疫治疗实验:

AGS-003是患者拥有的以树突状细胞为基础的疫苗,编码扩增肿瘤RNA并合成CD40LRNA,由21个转移性肾细胞癌患者进行的2期临床试验,应用AGS-003和舒尼替尼治疗以后,其无进展生存和总生存期分别为11.2月和30.2月。目前AGS-003在高级别肾细胞癌患者中进行临床3期试验,比较联合应用AGS-003和舒尼替尼和单独应用舒尼替尼的疗效。

噬菌体是自体肿瘤来源的热休克蛋白Gp96,Reniale是自体树突状细胞疫苗,两者均应用于肾细胞癌辅助治疗实验,但是仍未获得市场认可。

Trovax(MVA-5T4)是单肿瘤抗原5T4,与一线治疗相结合应用。MVA-5T4是一种在胎盘里面表达非突变自身抗原,但是在肾细胞癌中过表达。来源于天花病毒经修饰疫苗Ankara virus被用作5T4抗原的载体。

IMA901是一种合成多肽疫苗,包含9个完整的来源于T细胞表位的肿瘤相关性抗原。通过对68位人类白细胞抗原-A*02阳性并且已经接受至少一次前期治疗的转移性肾癌患者,给予环磷酰胺治疗,和未接受前期治疗,在给予IMA901 + GM-CSF之前3天给予环磷酰胺。两个研究组无进展期生存率相似,应用环磷酰胺组中位存活期明显延长(23.5VS14.8月)。目前IMA901+舒尼替尼VS舒尼替尼在转移性肾透明细胞癌患者中疗效已进入3期临床试验。以上疫苗尽管已进入临床3期试验,但是在欧洲和美国仍未获得普遍市场地位。

 

免疫监视和免疫编辑

免疫监视的假说和免疫编辑的概念都描述了生物-癌症发展的免疫学方法。免疫监视假说的最初概念通过MacfarlaneBurnet 和 LewisThomas制定,他们假定肿瘤细胞在身体内从小的积累逐渐发展。这些肿瘤细胞激发有效的细胞免疫反应,这使得机体免受肿瘤疾病,并导致肿瘤临床迹象回归。后来,这个假设被改写成免疫编辑的概念,其包括三个阶段,消除,平衡和肿瘤逃逸。消除对应于免疫监视。在这种平衡中,免疫系统允许选择和推动不同的肿瘤细胞有耐受免疫攻击的能力。在逃逸期,免疫学修饰肿瘤导致肿瘤细胞在免疫活性宿主内不受控制的生长,肿瘤表现出临床症状。

因此,肿瘤具有不同的机制来使自己“无形”的逃避宿主的免疫系统以及沉默免疫细胞。肿瘤驱动免疫抑制的机制包括HLA分子和/或肿瘤相关抗原(TAA)的下调,这导致免疫原性降低或抑制细胞因子如IL-10或TGF-β。这些细胞因子可招募调节性T细胞(Treg细胞),粒细胞源性抑制细胞(MDCS)或肿瘤相关M2巨噬细胞。

因此,代理商称为免疫调节剂或检查点抑制剂,它抵消肿瘤诱导的免疫抑制,从外部调节免疫系统,能够潜在将肿瘤从逃逸状态转向平衡状态或将肿瘤清除。

 

检查点和免疫调节

活化的T细胞消除病原体和肿瘤细胞,但过度激活引发自身免疫性疾病。为了理解生物学检查点的抑制作用,这是解决控制激活T细胞和抑制共受体的关键,共受体是T细胞反应和介导自我耐受的主要调节因子。为了激活幼稚T细胞,抗原呈递细胞必须在共刺激分子CD80(B7-1) 和 CD86 (B7-2)存在的情况下,将肿瘤相关抗原在主要的组织相容性复合体分子中呈递给T细胞。高表达这些共刺激分子需要激活抗原呈递细胞。如果共刺激信号没有发生,树突状细胞可能将抗原呈递给CD8+T细胞作为一个耐受性的信号,该信号也通过PD-1 (CD279)和 CTLA-4 (CD152)介导。这种外周耐受的现象受树突状细胞抗原特异性耐受的影响。

 

PD-1/ PD-L1

程序性死亡蛋白-1(PD-1)是一个关键的免疫检查点的受体,通过激活的T细胞表达,

它通过抗原的刺激终止免疫反应,以防止大规模的免疫破坏。其两个配位体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)表达于外周和肿瘤组织。这里,PD-L1似乎有选择性的在肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞中表达,在那里它可以抑制细胞因子产生和细胞溶解活性PD-1阳性,肿瘤浸润的CD4 +和CD8 + T细胞。

PD-1抗体像nivolumab(BMS-936558,百时美施贵宝,纽约市,纽约州),pembrolizmab(MK-3475,默沙东公司,怀特豪斯站,新泽西州,美国),AMP-224(MedImmune公司/阿斯利康,伦敦,U.K),Pidilizumab(CT-011,Curetech,亚夫内,以色列)和PD-L1的抗体像BMS-936559(施贵宝,纽约市,纽约),MPDL3280A(基因泰克/罗氏,巴塞尔,瑞士),MEDI4736(MedImmune公司/阿斯利康,伦敦,U.K)和MSB0010718C(MerckSerono,达姆施塔特,德国)是在肾细胞癌患者临床前期和临床开发阶段1期至3期研究(表1)。

 

PD-1抗体

Nivolumab,完全人源化抗PD-1抗体在1期研究的296实体肿瘤患者中表现出抗肿瘤活性。 Nivolumab起始剂量为1毫克/千克,然后扩大到3和10毫克/千克,三到六个患者为一组,其中33例转移性肾细胞癌患者的剂量为1和10mg / kg。该客观缓解率为:1.0毫克/千克为4/17例(24%),10.0mg / kg为5/16(31%)。

5/8患者在分析前1年治疗,其反应期高于一年的患者。病情稳定,定义为超过24周的稳定。在另外9例患者中(27%)观察到病情稳定。根据这些结果,822例患者的大型3期临床试验的转移性肾癌或晚期肾癌的二线治疗启动,(Checkmate025,nivolmab vs依维莫司)。主研究的目的是总生存期。这项研究已经终止招募,目前正在随访(NCT01668784)。

ASCO 2014年进行额外剂量升级试验,nivolumab结合酪氨酸激酶抑制剂和nivolumab结合伊匹单抗被提出:2期研究中,不同剂量nivolumab客观缓解率之间没有不同(20-22%; 0.3,2和10mg / kg),有趣的是,大多数患者在前三个月具有反应,完全反应率很少(0-2%)。

在一个2期转移性肾癌研究中,nivolumab结合舒尼替尼或帕唑帕尼。在舒尼替尼结合nivolumab从2毫克/千克(N = 7)增加到5毫克/千克(N = 7),然后扩大到其他19例患者。在帕唑帕尼结合nivolumab 10例应用剂量为2mg / kg(达到最大耐受量)。组合应用的有效性高于单一用药,但发生了严重的不良反应,III级或IV中发生率分别为: S + N(82%),P + N2(70%)。

在另一个1期研究中,患者接受3周内4次的nivolumab+伊布单抗治疗,后续治疗为三周一次3mg/ kg 的nivolumab。联合治疗要么nivolumab(3mg/ kg)+伊布单抗(1mg/kg)(N3+ I1,N =21)VS nivolumab(1mg/ kg)+伊布单抗(3mg/kg)(N1+ I3,N =23)。联合治疗反应率高于单一治疗。由于1期研究结果令人鼓舞,针对转移性肾癌患者的3期研究启动了,其治疗方式为nivolumab3mg/kg+伊布单抗1mg/kgVS舒尼替尼单药治疗(Checkmate 214,NCT02231749)。


结论

应用nivolumab与Ipilimumab进行检查点抑制,从而激活或者抑制在T细胞激活过程中共刺激信号,研究表明这种新的作用方式能够延长黑色素瘤患者总生存期,预计这也将在转移性肾细胞癌中实现。不过,这种免疫系统的“操纵”也导致新的、可能是特定种类的免疫不良反应发生,这可能限制剂量的应用。迄今为止,这些免疫相关不良反应如甲状腺功能减退症,肝功能障碍或肝炎,结节病,眼内炎,胃肠功能紊乱或重症肌无力。尤其是ipilimumab 和 nivolumab在I3+N1的剂量组合中可能为剂量的上限。

虽然检查点抑制剂归因于特异性免疫治疗的治疗方式,但是需要强调的是,它的特点在于作用方式的特异,例如,它的目标受体很明确。另一方面,由相应检查点调节引发的效应器功能不太明确。尚不明确是那种肿瘤相关性抗原激活T细胞,并激活增强抗肿瘤免疫反应。对于未来,这些事实保证检查点调节器不仅用作单机药物,而是同时结合疫苗接种的具体办法,其中免疫反应是针对特定的肿瘤相关性抗原,并且反应的增强程度可以被测量。

 

表1可用于癌症免疫疗法的检查点调节剂

目标通路

药物

公司

CTLA-4

 

Ipilimumab

BMS

Tremelimumab

Pfi zer

PD-1 Nivolumab

(BMS-936558)

BMS

Pembrolizumab

Nivolumab

(BMS-936558)

BMS

Pembrolizumab

(MK-3475)

默克公司

AMP-224

Amplimmune

Pidilizumab (CT-011)

CureTech

PD-L1

MEDI4736

MedImmune/AstraZeneca

MPDL3280A

Roche

MSB0010718C

MerckSerono

BMS-936559

BMS

LAG-3

IMP321

Immutep

 

 

3.缺血时间:肾部分切手术后肾功能损害的独立风险预测因素

Asso. Prof. Francesco Porpiglia San Luigi Gonzaga Hospital Dept. ofUrology,University of Turin Turin (IT)

根据现阶段国际泌尿科的相关指南,肾部分切除术是应对T1期肾肿瘤的标准术式。如果能减少术野出血,对于治疗肿瘤的效果可以更好。

肾缺血(尤其是热缺血)可以导致肾脏损害,进而导致肾功能受损。肾功能的保护有许多种方法,包括减少热缺血时间、最大程度的保留肾脏组织,最终最大程度的保留肾小球滤过率。为了在保存肾功能的基础上,增加肾缺血阻断时间,人们采取了降温措施,以尽可能的增加肾脏对缺血的耐受性。肾缺血时间是外科中肾功损伤的独立预测因子。缺血的时间及类型以及一些不可控因素,包括肾脏功能以及以及术中残存肾脏组织的多少都影响着术后肾功能的情况。

随着微创的肾部分切除的技术的发展,给了肾脏热缺血技术更多的发展空间。最大的限制还是肾脏的热缺血时间,有研究证实,减少新发的慢性肾脏病可以有效的改善生存质量。

我们可以说,近10年来,随着保护肾功能话题的深入,微创的肾部分切技术也在进步。

技术的革新包括机器人技术的出现,还有一些软件,可以做量化评估。

 

缺血的影响

慢性肾脏病是心血管疾病及死亡的独立风险因素。

首先,单纯的应对于T1期的肾脏部分切除术。再次,文献证实,缺血时间已经大大缩短。保留肾单位的肾部分切除术,40年前,阈值大概30分钟,随着腹腔镜技术的发展,热缺血时间阈值也在延长。一项研究应用肌酐来评价肾功能,结果证实,热缺血时间在55分钟以内,长期来说,肾脏功能不会受到损害。但是这种评估方法的科学性有待商榷,人们正在研究用一些更加客观的因素来评估肾功能。

 

我们的经验

我们2007年开始的腹腔镜肾部分切除术,术前通过闪烁造影对肾功能进行评价。我们开始这项研究是因为我们想观测对侧肾功能的情况。既往有些文献对热缺血时间有误导,我们的前期研究证实,热缺血时间超过32分钟,肾功能将有不可逆的损伤。

外科中结扎、止血技术的发展有效的减少了肾脏热缺血的时间。

现在文献中达到的共识是将热缺血时间控制在25分钟,此时肾功能的损害最小。

在一些肾功能基线值较差的病人中,不进行肾血流阻断,可能会使这些人群受益。 在一些来我中心就诊的病人中,根据肾脏血管分支而进行的高选择性的血流阻断技术。我们的前期研究中,我们比较了肾血流非阻断组、部分阻断组及全部阻断组,结果提示这些组中,eGFR、肾功损害情况及肾脏闪烁造影相关参数并无显著差异。切缘阳性率的情况也没有显著差异。我们仍需要更大样本来得出更为可靠的数据。

 

肾脏功能与肾损害的评价

血肌酐值是最简便也是最常用的方法,但是会受年龄、性别及肌肉含量的影响。肾小球滤过率在评估肾功能方面更加准确。当然,最精确的还是通过闪烁造影来评价分肾功能。还有一些分子标志物可以用来评估肾脏损害情况,以进一步评估肾功能。

在我们看来,对于开始做肾部分切手术的泌尿外科医生来说,可以选择肾脏血流非阻断技术,这样对于那些基线水平肾功能较差的病人来说,可以有更多的获益。

还有一些分子可以用来评估肾脏损伤情况,我们研究了NGAL(载蛋白),结果提示肾血流阻断组NGAL水平上涨更快,预示着更严重的肾脏损伤。

结论与讨论

肾部分切除术术后肾功能的恢复,与术前肾功能以及术后保留的肾实质的多少相关。肾脏热缺血时间最好能在25分钟以内,这样可以最大程度的减少热缺血所致的肾功能损伤。如果手术步骤必要而又不得不延长肾脏缺血时间,那么尽可能降低肾脏温度,达到冷缺血的目的。

因此,一为合格的外科医师在处理肾蒂阻断的问题上,要个体化,要考虑到病人的基础肾功能、并发症及是否是孤立肾等相关情况来综合评估,目的是为了最大限度的保留肾脏功能、保证围手术期的安全以及保证最好的抗肿瘤作用。

 

4、机器人辅助的肾脏手术

肾盂成型术-多途径联合还是单途径

Dr. Nicolòmaria Buffi University Vita-Salute San RaffaeleDept. of Urology Milan (IT)

近20年来,随着技术的发展,肾盂输尿管连接部狭窄的手术方式也有了很大的改变。

1993年以来,腹腔镜下肾盂输尿管连接部狭窄成形术就开始在泌尿外科医师中推广并得到大家认可。成功率大概有90%~95%。

腹腔镜手术方式包括经腹的和经腹膜后的途径。最近5年,世界范围内,达芬奇机器人的兴起改变了泌尿外科医师重建方式的选择。机器人辅助手术的途径多是经腹完成的。

 

经腹膜后的机器人辅助的肾盂成型术

病人取平卧位。在12肋处开一个37.5px的切口,应用S拉钩,慢慢的钝性打开后腹膜。应用气囊在后腹膜制造一个腔隙。

12肋处安放12mm的镜头。另外的两个8mm的Troca分别安放在12肋与竖脊肌交界处以及腋前线上距髂嵴6-200px处。辅助的5mmTroca也安放在髂嵴旁,用于吸引、牵拉以及收放针用。达芬奇机器人系统的操作臂通常在前向与病人成25-30°,镜头通常应用30°镜头,Gerota筋膜需要纵行切开,以显露术野,包括输尿管、扩张的肾盂以及狭窄的肾盂输尿管连接部。

应用双极钳和单极剪来分离近端输尿管和扩张的肾盂,狭窄的肾盂输尿管连接部得到切除。在开始的一些病人中,我们应用5个0薇乔线。在后面的一些病人中,我们应用连续缝合进行固定。后方要进行吻合,并放入输尿管支架管。

放入输尿管支架管后,要在前方完成吻合过程。最后完成止血,并放置引流管。

 

经腹的机器人辅助的肾盂成型术

病人取60°的平卧位。建立气腹(尤其是在脐中央)。在一些肥胖病人中,可以选择在脐周旁开2-75px来建立气腹。两个操作杆分别位于髂前上棘与脐连线中点和肋弓上直肠旁线25px处。5mm的辅助操作杆位于脐与剑突连线中点处。常规使用30°的操作镜头。首先切开覆盖在Gerota筋膜表面的腹膜壁层结构,这样目标的结构(包括输尿管、扩张的肾盂以及错综的血管丛)就得到了显露。

在左侧切开白线,显露左半结肠,并进一步显露Gerota筋膜。

在一些苗条的病人中,可以经直肠间隙,直接找到目的区域。经腹膜后肾盂成型术与经腹膜方法类似。

 

单孔的机器人辅助的肾盂成形术

单孔的机器人辅助的肾盂成形术与传统的腹腔镜相比,有很大的改进,也越来越多的得到泌尿外科医师的认可。这种理念多是来源于尽小的伤口可能对患者有益。

人们对这项技术表示认可多是基于这样的一个假设,如果可以减少通往盆腔或者腹腔的切口,那么切口相关的并发症、恢复时间以及病人的切口美观程度都会有所改善。

然而,这项技术也是充满了挑战性的,尤其是对经验丰富的腔镜外科医师来说。虽然达芬奇操作平台克服了许多前期的困难,譬如说学习曲线的缩短、腔内缝合情况的改善等等。机械臂的碰损,使得这项技术并不像想象中那样让人获益。

新的达芬奇机器人技术也在研究及应用中,人们应用半刚性的结构,并安装多频的单孔操作杆,新的操作模式使得外科医师可以从容的用双手来指导操作。

 

结论:

机器人辅助的肾盂成型术与开放手术有相同的治疗效果。与腹腔镜相比,机器人辅助的手术学习曲线更短,缝合效果也更好。机器人辅助的手术具备了所有微创手术的优点:住院时程短、恢复正常活动的时间短、切口更加美观、并发症相对较少。

 

(北京大学人民医院泌尿外科许克新、高等会、霍飞)

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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